Till startsida
Webbkarta
Till innehåll Läs mer om hur kakor används på gu.se

Mats Sandberg research group


 

Det inducerbara anti-oxidantskyddet i hjärnan

Hjärnans celler är känsliga för oxidativ stress, ett tillstånd där halten fria radikaler överskrider anti-oxidantskyddet. Ett intakt skyddssystem som kan uppregleras (induceras) vid oxidativ stress är viktigt för att inte hjärnan skall skadas av reaktiva ämnen. Vi har studerat transkriptionsfaktorn Nrf2 som kan aktiveras av icke-toxiska nivåer av fria radikaler och ämnen i vissa grönsaker, t.ex. sulforafan i broccoli. Aktivering av Nrf2 leder till att ett 100-tals skyddsgener (över)uttrycks och hjärnan får därigenom ett starkare skydd mot oxidativ stress. Vi har visat att inflammatoriska ämnen kan leda till att Nrf2-funktionen underuttrycks i den vanligaste celltypen i hjärnan, astrocyten. En sådan nedreglering av Nrf2-systemet sker på människa i det minnesområde som skadas tidigt vid Alzheimers sjukdom, hippokampus. Vi tror att denna nedreglering i astrocyterna kan orsaka nervcellsdöd (astrocyten skyddar normalt nervcellen) och minnesbortfall i Alzheimer’s sjukdom. Vi har delvis identifierat de molekylära faktorer och signaleringen som reglerar Nrf2-systemet i odlade astrocyter. Aktivering av kinaserna p38 och GSK3beta nedreglerar medan aktivering av ERK, JNK och Akt uppreglerar Nrf2-systemet. Vidare aktiveras histondeacetylaser i astrogliaceller när de utsätts för inflammatoriska ämnen. Histon-deacetylaser är enzymer som påverkar genuttrycket utan att förändra den genetiska koden, så kallad epigenetisk påverkan. I vår nuvarande forskning studerar vi hur Nrf2-systemet påverkas av stresshormon, vissa miljögifter, cytokiner och fysisk aktivitet. Vi är speciellt intresserade av epigenetiska faktor, som vi på goda grunder tror nedreglerar Nrf2 även i nervceller, mikrogliaceller och i hippokampus på individer som lider av Alzheimer’s sjukdom.

 

The inducible anti-oxidant defense in brain


Brain cells are sensitive to oxidative stress, i.e. an imbalance between free radicals and the anti-oxidant systems. An intact defense system which can be up-regulated is vital for the survival of the brain in case of elevated oxidative stress. We are particularly interested in the inducible anti-oxidant systems mediated by the transcription factor Nrf2. Activation of Nrf2 by for example sub-toxic levels of free radicals and certain phytochemicals in vegetables leads to up-regulation of hundreds of protective genes. We have recently shown that activation of Nrf2 in astrocytes, the cells in the brain that supports neurons, can be down-regulated by inflammatory mediators. Such a down-regulation has been observed in the human hippocampus region of individuals suffering from Alzheimer’s disease. Our working hypothesis is that this down-regulation of Nrf2 can lead to neurodegeneration and memory dysfunction in Alzheimer’s disease. We have started to identify the molecular factors and the signaling behind the regulation of the Nrf2-system in cultured astrocytes. Activation of the kinases p38 and GSK3beta down-regulated whereas activation of ERK, JNK and Akt up-regulated the Nrf2-system. In addition, we observed that activation of histone-deacetylases by inflammatory mediators down-regulated the Nrf2-system. Activation of these enzymes has prolonged effects and regulates the expression of genes without changing the genetic code, so called epigenetic modification. We now study how stress hormone, certain environmental toxins and physical activity affect the Nrf2-system. We are particularly interested in epigenetic regulation of the Nrf2 system which we believe could down-regulate the anti-oxidant capacity in neurons, microglia and astrocytes in Alzheimer’s disease.


Selected publications

1. Correa F, Mallard C, Nilsson M, Sandberg M Dual TNFα-Induced Effects on NRF2 Mediated Antioxidant Defence in Astrocyte-Rich Cultures: Role of Protein Kinase Activation Neurochem. Res. 2012 Dec;37(12):2842-55
2. Correa F, Ljunggren E, Nilsson M, Weber SG, Mallard C, Sandberg M .The Nrf2-inducible antioxidant defence in astroglia can be both up- and down regulated by activated microglia: involvement of p38. Glia. 2011 May;59(5):785-99
3. Correa F, Mallard C, Nilsson M, Sandberg M Activated microglia decrease histone acetylation and Nrf2-inducible anti-oxidant defence in astrocytes: Restoring effects of inhibitors of HDACs, p38 MAPK and GSK3β. Neurobiol Dis. 2011 Oct;44(1):142-51
4. Faijerson J, Thorsell A, Strandberg, J, Hanse E, Sandberg M, Eriksson PS Tinsley RB Adult neural stem/progenitor cells reduce NMDA-induced excitotoxicity, via the novel neuroprotective peptide pentinin J Neurochem. 2009;109(3):858-66.
5. Malin H Stridh, Tranberg M, Stephen G Weber, Fredrik Blomstrand, Michael Nilsson, Mats Sandberg Stimulated efflux of amino acids and glutathione from cultured hippocampal slices by omission of extracellular calcium: likely involvement of connexin hemichannels. J Biol Chem. 2008 Apr 18;283(16):10347-56.
6. X Wang, P Arvidsson, R Romero, C Nie, C Zhu, C-F Tiger , M Gustavsson, Karlsson J-O, M Sandberg, C Mallard, and H Hagberg, N-acetylcysteine and melatonin reduce brain injury in response to lipopolysaccharide-sensitized hypoxia-ischemia in neonatal rats. Ann Neurol. 2007 Mar;61(3):263-71.
 

Bild på Mats Sandberg

Group members

Elin Ljunggren, research student

Fernando Correa, post.doc.

Sidansvarig: Dan Baeckström|Sidan uppdaterades: 2013-03-22
Dela:

På Göteborgs universitet använder vi kakor (cookies) för att webbplatsen ska fungera på ett bra sätt för dig. Genom att surfa vidare godkänner du att vi använder kakor.  Vad är kakor?